Voorbij CB1/CB2: GPR55, TRPV1 en PPAR als doelen

De klassieke verklaring voor cannabis-effecten draait om twee receptoren: CB1 (vooral in de hersenen) en CB2 (vooral in het immuunsysteem). Die verklaring is onvolledig. CBD bindt bijvoorbeeld maar zwak aan CB1 en CB2, terwijl het toch duidelijke effecten heeft. Onderzoekers hebben daarom een hele reeks “niet-klassieke” doelen in kaart gebracht. De drie belangrijkste groepen zijn de receptor GPR55, de TRP-ionkanalen (vooral TRPV1 en TRPA1) en de nucleaire PPAR-receptoren.

GPR55: de omstreden ‘CB3’-kandidaat

GPR55 is een weesreceptor (een receptor waarvan de natuurlijke functie lang onbekend was) die soms enthousiast “CB3” wordt genoemd. Die naam is misleidend. De classificatie van GPR55 als echte cannabinoïde-receptor is wetenschappelijk omstreden, omdat verschillende laboratoria tegenstrijdige resultaten rapporteren over welke stoffen de receptor activeren.

Wat wél redelijk consistent is:

• De meest betrouwbare lichaamseigen agonist is lysofosfatidylinositol (LPI), een vetstof — dus niet THC of een endocannabinoïde.
• THC kan GPR55 activeren, in sommige modellen zelfs sterker dan CB1/CB2.
• CBD gedraagt zich als antagonist/omgekeerde agonist van GPR55 (het remt de receptor).
• Of anandamide en 2-AG (de endocannabinoïden) GPR55 activeren, hangt af van het celtype en weefsel.

GPR55 stuurt via Gq- en G12/13-eiwitten, RhoA en fosfolipase C een verhoging van intracellulair calcium aan. De receptor wordt onderzocht bij pijn, kanker, botstofwisseling en de ziekte van Parkinson, maar dat zijn preklinische signalen.

TRPV1 en TRPA1: de ionkanalen

TRP-kanalen zijn geen GPCR’s maar ionkanalen die fungeren als sensoren voor warmte, kou en chemische prikkels. TRPV1 is bekend als de “capsaïcine-receptor” (de hitte van peper); TRPA1 reageert op prikkelende stoffen zoals mosterdolie.

Verschillende fytocannabinoïden moduleren deze kanalen. CBD stimuleert TRPV1, wat in modellen bijdraagt aan zijn ontstekings- en pijnremmende eigenschappen. Bij TRPV1 leidt aanhoudende activatie tot desensitisatie — het kanaal wordt ongevoelig, wat juist pijndemping kan geven. THC en CBD delen bovendien een bindingsplaats op TRPA1. Naast TRPV1 en TRPA1 worden ook TRPV2–4 en TRPM8 door cannabinoïden beïnvloed. Deze “multitarget”-aanpak wordt gezien als kansrijk bij pijn, maar klinisch bewijs is mager.

PPAR: cannabinoïden gaan de celkern in

PPAR’s (peroxisome proliferator-activated receptors, subtypen α, β/δ en γ) zijn nucleaire receptoren: transcriptiefactoren die genen aan- en uitzetten en zo ontstekings-, vet- en celdifferentiatieprocessen sturen. Zowel THC als CBD activeren PPARγ, en ook PPARα. Volgens het overzicht van O’Sullivan worden veel bekende cannabinoïde-effecten — neuroprotectie en pijnstilling — mogelijk deels via PPAR-activatie verklaard. Cannabinoïden lijken via vet-bindende eiwitten (FABP’s) naar de celkern getransporteerd te worden om daar PPAR’s te bereiken.

Waarom dit ertoe doet

Dit “meervoudige doel”-profiel verklaart waarom cannabis-effecten zo breed en soms tegenstrijdig zijn, en waarom CBD en THC verschillend werken ondanks dezelfde plant. Tegelijk is voorzichtigheid geboden: de body of evidence is overwegend cel- en dieronderzoek. Direct bewijs dat juist deze receptoren de effecten bij patiënten veroorzaken, ontbreekt grotendeels.

Juridische context (Nederland)

De farmacologie staat los van de wettelijke status. In Nederland geldt: ruw plantmateriaal (wiet, hennep, hasjiesj) staat op Lijst II van de Opiumwet, terwijl geconcentreerde THC-/cannabisolie en geïsoleerde of synthetische THC op Lijst I staan. Gedoogde CBD-producten moeten onder de wettelijke THC-grens blijven. Alleen medicinale cannabis(olie) op recept via een apotheek is gecontroleerd qua samenstelling; illegale straat- of RSO-olie niet.